在西班牙马德里举行的2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会期间，多项关于FGFR抑制剂的专题研究引人注目，尤其在肝胆治疗领域展现了广阔的应用前景。s36沙龙会梳理了两款FGFR抑制剂，并带大家回顾FGFR靶点及相应管线进展盘点。

胆管癌（CCA）

CCA可分为肝内胆管癌（iCCA）和肝外胆管癌（eCCA），后者可以根据位置细分为肺门周围胆管癌（pCCA）和远端胆管癌（dCCA）。

近年来，精准医学方法的靶向治疗彻底改变了iCCA的管理，其中FGFR-2融合是较为常见的可行改变。选择性FGFR抑制剂在携带FGFR-2融合或其他重排的难治性晚期CCA患者中表现突出活性，多种ATP竞争性和共价结合抑制剂正在开发中。

KIN-3248

KIN-3248是一种口服小分子激酶抑制剂，旨在解决iCCA和UC的主要驱动基因变异，以及临床观察和预测的FGFR-2或FGFR-3基因变异。这些变异会导致iCCA和UC对目前的FGFR-2和FGFR-3靶向疗法产生耐药性。

图源：KINNATE BIOPHARMA官网资料

在临床前研究阶段，KIN-3248展现了对多种临床相关变异活性的抑制，通过解决这些基因变异并覆盖至广谱FGFR，或许能延长缓解持续时间 (DoR)。

目前，KINNATE BIOPHARMA正在进行KIN-3248的1期研究（NCT05242822），值得期待这款第二代不可逆小分子泛FGFR抑制剂的后续数据。通过高选择性、强效和广谱活性的作用，为CCA患者临床治疗带来新的转机。

肝细胞癌（HCC）

肝细胞癌（HCC）是我国常见的消化系统恶性肿瘤，并且约70%的HCC患者初诊时即为中晚期，整体5年总生存率较低。在全球HCC患者中，约有30%会出现FGF19/FGFR4的过表达。FGFR4与其配体FGF19结合后，能调节肝细胞胆汁酸代谢及损伤后肝再生。FGF19-FGFR4信号的异常活化是推动肿瘤生长的主要原因。

ABSK011

ABSK011是一种有效的高选择性小分子FGFR4抑制剂。在具有过表达FGF19的HCC细胞中，ABSK011通过与FGFR4的激酶结构域结合，抑制FGFR4的自身磷酸化并阻断FGFR4向下游通路活化的信号转导，最终抑制肿瘤的生长。

图源：公开资料

在本次ESMO会议上，和誉医药公布了其自主研发的FGFR4抑制剂ABSK011的首次人体试验临床数据，其中在每日两次给药队列27例经治受试者中ORR达40.7%，疗效突出。

目前，和誊医药正在积极探索ABSK011作为单药、联合免疫疗法以及联合多靶点激酶抑制剂用于治疗晚期肝细胞癌。期待进一步的疗效结果，能够为中国乃至全球肝细胞癌患者带来福音。

实力靶点FGFR

成纤维细胞生长因子受体（FGFRs）是调节多种生理过程的跨膜受体酪氨酸激酶，参与细胞增殖、分化、迁移和生存。FGFR基因变异可导致FGFR信号通路的过度激活，并进一步诱导正常细胞发生癌变。

FGFR基因变异广泛分布于多种恶性肿瘤中（7.1%），包括尿路上皮癌(32%)、乳腺癌(18%)、子宫内膜癌(13%)、肺鳞状细胞癌(13%)、卵巢癌(9%)。基因变异类型以扩增(66%)为主，其次为突变(26%)、重排(8%)和融合(＜1%) 。

图源：Sicheng Du, Ying Zhang and Jianming Xu, Cancer Biology & Medicine July 2023, 20 (7) 490-49

FGFRs的异常激活与许多肿瘤类型的发病机制有关。

❖ 扩增是最常见的FGFR1基因异常类型，在乳腺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）患者中较为普遍，FGFR1扩增已被证明与激素受体阳性乳腺癌（HR+BC）患者的内分泌抵抗和黄体酮受体表达抑制有关。

❖ FGFR2是最常见的一种亚型，其融合几乎只发生在iCCA中。FGFR2最常见的融合伴侣基因是BICC1，其他还有CIT、CCDC6、CCAR2、OFD、AHCYL1、PPHLN1等。

❖ 约75%的非肌层浸润UCs和15%的肌层浸润UCs存在FGFR3突变，与FGFR3过表达患者相比，FGFR3突变患者预后良好，更有可能从抗FGFR3治疗中获益。

❖ FGFR4信号通路过度激活现象经常发生在肝癌等肿瘤中，因而在机制上通过抑制FGFR4的活性阻滞相关信号传导，可达到抑制肿瘤生长的目的。

FGFR抑制剂管线盘点

FGFR抑制剂的研发赛道激战尚酣，除已获批上市4款FGFR抑制剂，新生力量不断涌现，临床试验结果值得期待。

广谱FGFR抑制剂：可同时有效抑制FGFR1～4

❖ 强生的Balversa（Erdafitinib，厄达替尼），全球首款获批上市的FGFR抑制剂，对此款药物敏感的主要是FGFR2融合突变、FGFR3激活突变的尿路上皮癌患者。

❖ Taiho Oncology的Lytgobi（Futibatinib，福巴替尼），是一款共价结合的更稳固的、不可逆的抑制剂。于2022年10月FDA获批上市的第二代FGFR靶向药，用于治疗携带FGFR2基因重排（包括基因融合）的局部晚期或转移性胆管癌患者，这些患者此前接受过一种或多种系统治疗。

❖ 诺诚健华自主研发的广谱FGFR抑制剂gunagratinib（ICP-192），一款高选择性、不可逆泛FGFR抑制剂，2021年6月获得FDA授予的孤儿药称号，用于接受过最少1种一线全身性化疗方案，且存在FGFR2异位或融合突变的胆管癌患者。目前正加速推进治疗胆管癌的注册临床试验。

FGFR1～3抑制剂：可有效抑制FGFR1～3，对FGFR4抑制作用微弱

❖ Incyte公司的Pemazyre（Pemigatinib，佩米替尼），国内获批的首款FGFR抑制剂，用于治疗伴FGFR2融合/重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者，为晚期胆管癌的治疗带来了零的突破。

❖ QED Therapeutics的 Truseltiq（Infigratinib，英菲格拉替尼），一款具有ATP竞争性的FGFR1~3选择性抑制剂。2023年，CDE官网将其纳入突破性治疗品种，拟定适应症为既往接受过至少两线系统性治疗的、伴有FGFR2基因扩增的局部进展期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者。

FGFR3抑制剂

❖ 礼来的FGFR3抑制剂LOXO-435片，于今年9月在国内首次申报临床。LOXO-435作为一款高选择性FGFR3抑制剂，可避免因抑制FGFR1和FGFR2导致的剂量限制性毒性，且保留了对FGFR3抗性突变活性。

全球目前尚没有FGFR3抑制剂获批上市。

FGFR4抑制剂

❖ 和誉医药自主研发的FGFR4抑制剂irpagratinib（ABSK011），于今年9月在美国癌症研究学会（AACR） 旗下知名期刊Molecular Cancer Therapeutics发表了其针对肝癌相关转化医学研究成果。

s36沙龙会助力FGFR项目举例

RG002

2022年9月，专注于RTK-RAS-MAPK信号通路靶向药物开发的创新药物研发公司——凌达生物（Ringene Biopharma）自主研发的抗肿瘤一类新药RG002获批临床，适应症为晚期恶性肿瘤。RG002作为一款高选择性的强效不可逆pan-FGFR抑制剂，具有良好的成药性，在多种FGFR信号通路异常的临床前肿瘤模型中具有显著的抑瘤效果，特别对多种耐药肿瘤表现出显著的体内外抗肿瘤活性。

s36沙龙会作为凌达生物的合作伙伴，为RG002研发提供了从FTE合作形式的药物发现到临床申报，包括药物发现、药学研究、临床前研究（药学、安评）等在内的研究服务，加速了临床前研究进程。

体外酶活检测服务

激酶在细胞信号传导及各种复杂的生命活动中发挥广泛且重要的作用。目前已有约300个激酶抑制剂药物获批上市，其中以受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂为主。s36沙龙会能够提供优质的激酶谱筛选，具有从检测方法开发、高通量筛选到选择性分析等一站式激酶研究服务方案。除了激酶筛选，我们还能提供许多其他酶活筛选。

图源：s36沙龙会官网公开资料

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参考资料：

1. 肝细胞癌全程管理中国专家共识（2023版）

2. Sicheng Du, Ying Zhang and Jianming Xu, Cancer Biology & Medicine July 2023, 20 (7) 490-499; DOI: http://doi.org/10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0137

3. 官网公开资料