泛素-蛋白酶体系统（UPS）功能紊乱与多种疾病的发生具有密切关系，包括肿瘤、心血管疾病、神经退行性疾病等。因此，UPS已经成为相关疾病治疗的热门靶点之一。抑制泛素-蛋白酶体系统，调控相关底物蛋白的降解，实现疾病治疗是重要的药物开发策略，目前靶向泛素-蛋白酶体系统的小分子抑制剂研究主要有泛素活化酶E1抑制剂、泛素结合酶E2抑制剂、泛素连接酶E3抑制剂以及蛋白酶体抑制剂等。

TAK-243是一种首创的（First-in-Class）、高效的泛素活化酶E1 (UAE) 抑制剂。研究发现TAK-243具有显著的抗肿瘤活性。其中，科研人员通过s36沙龙会使用HCC-70模型进行体内药效实验。结果发现肿瘤生长抑制率(TGI)达到91%。本篇文章结合文献报道和s36沙龙会药效部门的经验，分享泛素化抑制剂研发的药效研究案例，希望对关注泛素化研究和肿瘤药效的各位科研工作者有所帮助。

泛素化

泛素-蛋白酶体系统

泛素-蛋白酶体系统（UPS)^[1]

泛素（ubiquitin，Ub）

泛素结构图（来源：Wikipedia）

泛素活化酶（E1）

泛素结合酶（E2）

泛素连接酶（E3）

去泛素化酶（DUBs）

蛋白酶体 （Proteasome）

26S蛋白酶体结构（来源：Wikipedia）

泛素化过程

❖ 在ATP供给能量的情况下，泛素活化酶E1将泛素分子活化；形成E1-泛素的中间产物；

❖ 泛素活化酶E1将活化的泛素分子传递给泛素结合酶E2；形成一个E2-泛素的中间产物；

❖ 泛素连接酶E3先识别待降解的靶蛋白，再将结合E2的泛素连接到靶蛋白上，形成一个包含E2-泛素中间产物、E3 酶和靶蛋白的复合物；

❖ E2 酶和E3 酶，从上述的复合物中释放，从而形成被泛素标记的靶蛋白；

❖ 重复上述过程，直到蛋白质上连接的多个泛素形成一条泛素链；

❖ 被泛素化的靶蛋白，被26S 蛋白酶体识别和降解。

泛素-蛋白酶体途径^[2]

泛素活化酶E1抑制剂

First-in-Class UBA1抑制剂TAK-243

A: TAK-243 的化学结构  B: TAK-243-泛素加合物的结构^[3]

TAK-243体内抗肿瘤活性研究

TAK-243对HCC-70的生长抑制曲线^[3]

研究发现 TAK-243 在所有检查的模型中都诱导了显著的抗肿瘤活性反应。其中对CWR22、PHTX-235O、HCC-70和PHTX-55B的TGI达到90%以上。同时对动物体重几乎没有影响。

TAK-243体内抗不同肿瘤的活性^[3]

总结与展望

参考文献

s36沙龙会药理药效服务

❖  已建立将近300种肿瘤评价模型，同时我们为创新疗法赋能，全面布局肿瘤免疫疗法的评价和研究，已完成CAR-T，TCR-T, CAR-NK, 溶瘤病毒, 抗体（单抗，双抗，多抗等），siRNA, AAV等免疫疗法的模型建立及药效评价。

❖  根据客户的需求提供各种有效的动物模型（肾衰模型、贫血动物模型、胃酸分泌动物模型、胃溃疡模型等），用来检测药物的有效性。常规的消化系统疾病有：胃酸分泌、胃溃疡、肾衰等，通过大鼠进行动物实验。

❖  在代谢性疾病领域具有数十个稳定有效的动物模型，尤其对于临床缺乏有效药物治疗、且近期研发火热的NAFLD疾病领域具有丰富的经验和有效的动物模型。

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