我国是全球糖尿病患者数量最多的国家，其次为印度和美国。据最新数据统计我国目前拥有1.164亿糖尿病患者，全球每四个糖尿病患者就有一个来自于中国，并且这一趋势预计将持续到2045年。目前全球范围内估计在20岁~79岁人群中有4.63亿人患有糖尿病，其中绝大多数为二型糖尿病，其特征是胰岛素抵抗状态和维持葡萄糖稳态的能力受损。治疗手段一般从口服降糖药开始，但这些药物只能起到暂时的作用并且常常伴随体重增加等风险，进而增加许多常见癌症的风险，包括肝癌、胰腺癌、子宫内膜癌、结直肠癌、乳腺癌等，因此迫切需要开发能够最大程度地控制血糖同时促进体重减轻的药物或药物组合。
胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂（GLP-1RAs）是一类肠降血糖素，可增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌并减少食物摄入。这类药物可降低空腹血糖水平并使血糖长期得到控制，同时在大多数患者中可引起轻度至中度的体重减轻。与之前的传统药物能达到的血糖水平相比可以让更多的患者达到其血糖目标。尽管它们具有独特的作用机制和可靠的临床记录，但GLP-1RA也不能完全实现T2D患者的长期血糖控制，而且这些药物引起的体重减轻也很少能纠正肥胖症，给予能够增加体重减轻的更高剂量也通常受到胃肠道副作用的限制。
GLP-1的多激动疗法是一种近来引起人们极大兴趣的治疗策略，其目标是促进减肥和改善血糖控制，而不仅仅是GLP-1RA所提供的。已证明具有针对GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的平衡拮抗作用的肽可增强体重减轻和血糖控制，当将胰高血糖素激动剂的生热作用整合到多激动剂肽中时，体重减轻作用会进一步增强 。
研究人员认为FGF21可以作为与GLP-1配对的合适候选者。FGF21最近被确定为是一种重要的代谢激素，靶向肝脏、胰腺和脂肪组织，以调节胰岛素敏感性、能量消耗和脂质代谢。FGF21类似物正在寻求作为治疗T2D以及肥胖和非酒精性脂肪性肝炎的候选药物，新兴的人类临床试验数据似乎很有希望。此外，FGF21组分不仅可以将血糖作用定位在胰腺上，还可以通过作用于周围组织以增加胰岛素敏感性来进一步改善血糖控制。
为此，研究人员试图设计一种能够同时具有GLP-1和FGF21受体激动作用的药物并开发一种简单而创新的策略，该策略结合了弹性蛋白样多肽（ELP）作为GLP-1和FGF21之间的灵活连接体。在肥胖和高血糖的小鼠模型中，双激动剂药物可强有力地改善代谢参数，恢复血糖控制并抑制体重增加。同时，ELP将所需的给药频率减少到每周一次，解决了将GLP-1和FGF21开发为药物的主要障碍之一（它们的血浆半衰期短，分别为几分钟和几小时）。近日，该项研究成果发表在《Science Advances》上。
GLP1-ELP和ELP-FGF21协同治疗具有减肥作用
研究人员为了检验他们的假设，即GLP-1和FGF21在控制血糖和抑制体重增加方面具有更好的作用进行了一项短期试验研究，比较了GLP-1 / FGF21联合疗法与每种单独的药物疗法。
GLP-1和FGF21共同治疗增强了单药治疗的血糖降低和体重增加抑制作用 来源（Science Advances）
给Db/db小鼠皮下注射GLP1-ELP、ELP-FGF21、GLP1-ELP和ELP-FGF21的等摩尔混合物，注射后48小时测量血糖水平和体重。与赋形剂相比，所有治疗均显著降低了血糖水平，而联合治疗导致血糖水平趋于低于每种单一药物。用ELP-FGF21或GLP1-ELP处理可有效抑制体重增加（-0.9±0.3和-0.2±0.6％），并且在48小时内体重又增加2.7±0.7％，相比之下用ELP-FGF21和GLP1-ELP组合治疗的小鼠体重却明显降低了5.6±0.6％。总之这些数据表明，GLP-1和FGF21在糖尿病小鼠中具有叠加作用以诱导体重减轻并改善血糖控制，从而激发了具有GLP-1和FGF21双重激动作用的药物开发，同时保留了ELP成分用于持续释放。
GLP1-ELP-FGF21双激动剂融合蛋白对体重和血糖具有持续的剂量依赖性作用
接下来测试双激动剂药物在糖尿病小鼠中的功效。之所以选择
Db / db小鼠模型是因为其极端的高血糖症与肥胖症相伴，高基线体重和血糖水平为识别双重激动作用提供了广阔的窗口。给小鼠以指定剂量单次皮下注射GLP1-ELP-FGF21，每天测量血糖水平，直到所有队列均恢复到基线水平。
GLP1-ELP-FGF21双激动剂融合蛋白对血糖和体重具有有效且持续的作用 来源（Science Advances）
在测试的两个最高剂量（750和1000 nmol / kg）下，观察到血糖相对于曲线下时间面积的显着降低; 然而原始血糖对时间的数据显示，不是效应大小而是效应持续时间以剂量依赖的方式增加。所有剂量均可将血糖水平从> 300降低至<150 mg / dl，最低剂量（250 nmol / kg）持续4天，最高测试剂量（1000 nmol / kg）持续8天。与媒介物对照相比，所有测试剂量的GLP1-ELP-FGF21均具有抑制体重增加的作用，而测试的两个最高剂量均使得体重降低了7.2±2.3％。同时分析药代动力学数据和血糖-时间效数据（1000 nmol / kg）时发现最低治疗浓度为100 nM，这是因为血糖水平在血清药物水平降至100 nM以下的同一时间范围内恢复到基线。
总之，用GLP-1 / FGF21双激动剂药物治疗肥胖和高血糖小鼠对体重和周围血糖水平具有有效且持续的作用。一次注射足以维持治疗的药物水平并保护小鼠免受高血糖症和体重增加的影响> 7天，这表明GLP1-ELP-FGF21适用于每周一次的给药方案，并且确认了1000 nmol / kg的剂量可在预期的给药周期内产生最大的治疗效果。
GLP1-ELP-FGF21双重激动剂在糖尿病小鼠中的表现优于长效GLP-1RA和GLP-1 / FGF21药物混合物
为了阐明GLP-1和FGF21对双重激动剂在体内的有效作用的相对贡献以及了解将两种药物掺入单个分子的影响，研究人员将GLP1-ELP-FGF21的功效与GLP1-ELP单激动剂单一疗法、ELP-FGF21单一疗法以及GLP1-ELP和ELP-FGF21的等摩尔混合物的制备。
与长效GLP-1RA相比，GLP1-ELP-FGF21双重激动剂可提供更好的血糖控制和防止体重增加 来源（Science Advances）
针对合成的GLP1-ELP融合以及GLP1-ELP和ELP-FGF21的等摩尔混合物，评估了药物动力学曲线。尽管混合物中每种成分的吸收均符合零级释放模型，但GLP1-ELP和ELP-FGF21都不能像GLP1-ELP-FGF21那样保持稳定的血浆水平，这表明在递送GLP1-ELP-FGF21方面具有药代动力学优势。
建立适当的对照后，研究人员将双激动剂治疗与相应的单激动剂ELP融合蛋白的急性和慢性代谢作用进行了比较。每周用GLP1-ELP-FGF21（1000 nmol / kg）、GLP1-ELP（1000 nmol / kg）、ELP-FGF21（1000 nmol / kg）和赋形剂治疗Db / db小鼠4周。在为期4周的研究中，与GLP1-ELP单药治疗相比，双激动剂治疗进一步减轻了体重增加（分别为+14.1±1.6％和+25.3±1.9％）。ELP-FGF21单一疗法并未对体重产生明显影响，这表明FGF21和GLP-1之间的协同作用对于实现减重效果是必不可少的。
在开始慢性剂量研究之前（第0天）和治疗结束（第27天）测定了糖化血红蛋白A1c（％HbA1c）的百分比，％HbA1c反映了随时间推移的平均循环葡萄糖水平，并且仅随红细胞更新而变化。小鼠的红细胞平均寿命约为40天，因此为期4周的研究足以引起％HbA1c的明显变化。相对于对照，ELP-FGF21和GLP1-ELP单一疗法均显著抑制％HbA1c升高，双激动剂队列显示出最大程度的长期血糖控制，％HbA1c的最小变化为+0.3±0.2％。因此，与等摩尔剂量的长效GLP-1RA相比，用GLP1-ELP-FGF21双激动剂药物治疗可提供更好的血糖控制，这可能是通过GLP-1和FGF21组分的协同作用来分别增强胰岛素分泌和增加胰岛素灵敏度。
接下来研究人员评估了GLP-1 / FGF21联合疗法的代谢作用。让Db / db小鼠接受GLP1-ELP-FGF21（1000 nmol / kg）的单次皮下注射，GLP1-ELP（1000 nmol / kg）、ELP-FGF21（1000 nmol / kg）的混合物和ELP（1000nmol / kg）作为阴性对照。每天测量体重和周围血糖水平，直到队列恢复到基线水平，并在治疗后6天进行腹膜内GTT（0.75 mg / kg），以评估如何长期维持血糖控制。
GLP1-ELP-FGF21双激动剂形式在治疗上优于GLP-1 / FGF21单激动剂混合物 来源（Science Advances）
GLP1-ELP-FGF21处理后的环境血糖水平从> 300 mg / dl降低并维持在<150 mg / dl约10天，相比之下，1：1混合物组将血糖维持在<150 mg / dl的水平仅4天，此后水平开始恢复至基线。环境血糖相对于时间数据的AUC分析证实，与1：1混合物相比GLP1-ELP-FGF21处理提供了更加优越的葡萄糖控制。尽管双激动剂和单激动剂混合物治疗组均显示出改善的葡萄糖耐量，但用GLP1-ELP-FGF21处理的小鼠在60分钟内恢复到接近基线水平，而用1：1混合物或ELP处理的动物队列在葡萄糖偏移后未返回各自的基线。这些结果清楚地证明了双激动剂制剂所独有的坚固的葡萄糖耐量。
两种组合疗法均引起体重减轻，双重激动剂和1：1混合队列的体重分别降低5.8±0.8％和6.5±0.7％，GLP1-ELP-FGF21更大程度地抑制了体重增加，直至第8天都保持了净体重减轻作用，而用1：1混合物进行的治疗仅第6天就停滞了净体重减轻作用。这些结果进一步支持了GLP-1和FGF21作为单个分子的传递，数据表明药物释放到全身循环中的调控更加一致。
总之，这些发现清楚地表明GLP-1和FGF21在糖尿病小鼠中具有协同作用。此外与两种相应药物的混合物相比，GLP-1和FGF21与ELP融合以形成的双重激动剂可产生更好的治疗效果，从而验证了GLP-1 / FGF21联合治疗的多激动剂方法。
结果与讨论
GLP-1与FGF21的融合是由其互补的药理学驱动的，从而实现了治疗代谢疾病的理想联合疗法的三个标准：改善葡萄糖代谢、减少食物摄入和增加能量消耗。与GLP-1RA疗法相比，在能量和葡萄糖调节严重缺陷的小鼠模型中，GLP1-ELP-FGF21疗法可帮助小鼠减轻体重并加强血糖控制。与长效GLP-1和FGF21单激动剂的1：1混合物一起测试时，双激动剂药物始终显示出优异的代谢作用。
双激动剂设计还具有易于给药的优势。注射剂的临床应用受到体积、粘度和患者疼痛耐受性的限制。与在各自的支架上分别输送激动剂相比，在一个ELP或任何基于聚合物的输送支架上输送两种激动剂可使聚合物的化学计量比降低50％，因此双激动剂方法降低了所需的注射浓度和粘度，从而实现了一种更容易注射的具有优异稳定性的治疗剂。
总之，此项研究揭示了将GLP-1与FGF21组合作为长循环和长效融合体时产生的强效抗肥胖和抗糖尿病作用，表明了GLP-1 / FGF21的缓释制剂双重激动剂可能在治疗超重T2D患者方面具有巨大潜力。该药物将缓控释剂与激活剂结合在一起，形成了独特的传导信号，此项研究不仅设计了具有双重GLP-1 / FGF21受体激动作用的药物，还为设计创新类的多激动剂药物奠定了基础。s36沙龙会拥有缓控释给药等高端制剂的技术平台，在缓控释制剂研发方面已有丰富的研发经验，同时s36沙龙会临床前药效部还拥有多种心脑血管疾病的动物模型，包括肥胖和糖尿病的模型等，s36沙龙会会持续关注此项研究进展，希望能为糖尿病新药研发助力。
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